A mediados de 1874 acompaña la expedición a Santa Cruz que comandó el comandante Martín Guerrico. Durante los 4 meses que duró encuentra cinco importantes fósiles que bautiza con los nombres de Berg, Ameghino, Holmberg, Arata y Broca. Es el comienzo de su conocimiento y amor por la Patagonia y sus habitantes. El general Mitre, en una carta dirigida al chileno Diego Barros Arana, escribe el 20/10/1875 refiriéndose a Moreno:
:''Muy joven aún, se ha hecho conocer ya en Europa por un trabajo suyo publicado en la Revue d'Antropologie de Broca sobre comentarios prehistóricos de la Patagonia, que ha estudiado por sí mismo. En el Boletín de Ciencias Exactas de Córdoba ha publicado otro trabajo sobre las antiguedades de los indios en la provincia de Buenos Aires. Ambos son completamente originales y suministran nuevas luces. Pero su obra mejor es un museo antropológico, arqueológico y paleontológico que ha formado en su casa con objetos reunidos por él, entre los cuales se cuentan más de 400 cráneos de razas [[raza]]s aborígenes, que es, sin duda, la colección craneológica americana más completa que existe. Es inteligente, instruido, posee una vasta biblioteca americana; sobre todo, la pasión de los viajes y el coraje de afrontar todos los peligros y fatigas para explorar regiones desconocidas, estudiando el terreno geológicamente y recogiendo objetos de historia natural. Su nombre es Francisco P. Moreno.''
Cox había llegado al Lago Nahuel Huapi partiendo desde Chile, sin poder completar su cruce hasta el Altántico. Villarino partió desde este último océano con la misma meta, pero debido a la oposición de los aborígenes sólo pudo llegar al Collón Curá. Moreno, obsesionado por llegar al lago Nahuel Huapí desde el lado argentino, organizó una expedición que obtuvo el apoyo de la Sociedad Científica Argentina y del gobierno de Buenos Aires. Debemos recordar que en aquella época de la Patagonia sólo se conocían razonablemente sus costas, y su interior se consideraba casi totalmente desértico. La expedición sale de Buenos Aires el 25 de setiembre de 1875. Luego de 4 meses de difícil travesía, llega al Lago Nahuel Huapi el 22 de enero de 1876, donde hace flamear por primera vez la bandera nacional. Moreno tenía entonces 23 años.
Luego de vender las acciones y derechos por las tierras que se le otorgaran en la Patagonia, utiliza ese dinero para instalar en su quinta de Parque Patricios un aula, una cocina y comedores en los que atendía diariamente a más de 200 niños. Bautiza su obra Escuela Patria. Allí se enseñaba a los niños no solamente a leer y escribir, sino también algunos oficios como esterillar sillas. Cuenta Clemente Onelli que
:''Los primeros niños asilados por él en la Quinta, descalzos y semidesnudos, como niños de una [[raza ]] primitiva, iban armados de sus hondas elásticas y sus municiones para cazar pajaritos; reprenderlos, enseñarles directamento que eso no debía hacerlo, hubiera sido tarea inútil como lo es en las escuelas comunes. Moreno no dijo nada; colgó de un árbol una bolsita indicando que allí debían reunir las migas de sus desayunos y de sus almuerzos para darles a los pájaros; y así lo hacían todas las mañanas. A los pocos días, sin ninguna prohibición, tan sólo por la lógica infantil, los niños comprendieron que no debían matar animalitos de cuya alimentación ellos mismos cuidaban.''
Inicia luego las Cantinas Maternales donde las madres que trabajaban y tenían bebés de meses podían dejarlos para que los amamantaran amas de leche contratadas. Son los primeros comedores escolares y guarderías gratuitas que se creaban en el país, totalmente costeados de su peculio. El número de las escuelas patrias se multiplicó, y luego pasaron a depender del Patronato de la Infancia, en cuya Comisión Administradora trabajó. Renuncia a esta tarea recién cuando es electo diputado nacional.